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Le parfait thymorégulateur
A.I.T.B.
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maj 21 mars 2007   

Les notes et références sont écrites par un groupe de travail et sont bien sûr SGDG (1)

   Le parfait thymo(Williams)    Qu'est ce qu'un thymo ? (Ghaemi)   Controverse  Références

 Les principaux documents de référence sont indiqués en fin. Il n'est pas question d'être exhaustif sur un tel sujet, aussi a-t-on privilégié les documents récents faisant autorité (AMM, notices fabricants, avis commission de transparence, etc..) et les documents en français.  La presse de vulgarisation médicale a été volontairement écartée.

La conférence sur les thymorégulateurs   est celle qui souléve le plus d'analyses complémentaires. C'est pour cela que trois pages dérivées ont été sciendées de la page mére :



Que disent les tables de la LOI pour les bipolaires ?

Vous devrez utiliser un thymorégulateur à chaque phase de la maladie. (enlevez la barbe, 30 kilog de muscle, rajoutez 2 fossettes, changez l'oeil impératif en persuasif  et vous aurez reconnu qui ?)
    Ce qui laisse deux questions :
  - à quelles conditions un médicament peut-il être qualifié de thymorégulateur. N.Ghaemi répond
dans une chronique remarquablement pensée et élegamment écrite, comme à son habitude, et aux rapports avec les antidépresseurs et les neuroleptiques.
  - plus simplement, comment représenter graphiquement (et donc simplement) les domaines d'action des différents thymo.
Tables de la loi du bipolaire
  Le parfait thymorégulateur .. et les autres (d'après S.Williams - Rainier School) Graphiquement, S.Williams représente les différentes qualités d'un thymorégulateur et applique ses axes d'action aux quatre principaux thymorégulateurs (mais il lui manque les axes de l'action immédiate).
Le parfait thymorégulateur est également efficace en prévention contre la manie et  contre la dépression, Il a une grande tolérance : peu d'effets secondaires  graves et faciles à controler, il ne nécessite pas de dosages sanguins réguliers pour contrôler son efficacité. Sa sûreté est grande : il tolére largement le surdosage sans  provoquer une intoxication.
Le parfait thymorégulateur .. et les autres.

thymo2

Le lithium et le dépakote (divalproex) ont des profils analogues, avec une plus grande facilité d'usage pour le dépakote. Le lamictal (lamotrigine)  a un champ d'action contrasté , il est très efficace en prévention contre la dépression et très bien toléré et sûr.  Le zyprexa (olanzapine) a une égale efficacité en prévention contre la manie et la dépression, mais sa tolérance (gain de poids) et sa sureté (dosage progressifs impératifs) sont à contrôler sévérement.



      Qu'est ce qu'un thymorégulateur ?
N.Ghaemi, dans un papier remarquablement pensé et élégamment écrit, comme a son habitude, réfléchit sur la notion de thymorégulateur et son rapport avec les antidépresseurs et les neuroleptiques
  S. Nassir Ghaemi, M.D.   http://www.mhsource.com/bipolar/insight900.html

Récemment, j'ai entendu un collégue déclarer : "le médicament X a été apprové par la FDA (l'Agence du Medicament américaine) comme un thymorégulateur. Je lui répondu que la FDA n'approuve rien comme thymorégulateur, qui est un terme clinique que nous psychiatres et non le gouvernement avons inventé. La FDA approuve le traitement des épisodes des maladies de l'humeur : manie, dépression et prophylaxie (prévention) des épisodes. Il reste à nous, cliniciens de définir ce que thymorégulateur signifie. .

A travers de telles discussions, mon sentiment de l'utilité de la philosophie pour les psychiatres a été confirme. Les philosophes ces temps-ci sont portés sur l'analyse linguistique : ils analysent les mots et les phrases. Quand nous sommes amenés à nous demander pourquoi nous disons que telle substance est un thymorégulateur nous faisons la même chose. Aussi, pour ma premiére chronique [in  bipolar insight] , je propose un rapide exposé (philosophique) sur la signification du terme thymorégulateur.

Pendant une centaine d'années, de grands professeurs de Emil Kraepelin à Frederick Goodwin, M.D., ont écrit sur les troubles bipolaires. J'ai donc été fort surpris de voir que les références dans la littérature mondiale sur la notion de thymorégulateur comprenait très peu d'articles écrits dans les quatre dernières années.  Ayant lieu l'occasion de travailler avec Goodwin, je lui ai posé la question. Il me répondit que la direction principale de son livre populaire de  1990  Manic Depressive Illness, écrit avec Kay Jamison, Ph.D., était de définir le thymorégulateur comme un médicament ayant une efficacité dans de multiples phases des troubles bipolaires.

Goodwin et Jamison ont dépensé de grands efforts pour distinguer les  neuroleptiques et les antidepresseurs(AD) du lithium. Les neuroleptiques  traitent la manie franche, mais apparaisent causer des dépressions. Les antidepresseurs standards traitent les depressions aigües, mais entraînent des manies. Aucune de ces deux classes de médicaments n'a prouvé son efficacité dans la prévention de la manie ou de la depression et, en fait, les AD sont impliqués dans l'aggravation à long terme des troubles bipolaires en provoquant de plus en plus d'épisodes avec le temps. Le Lithium, et par la suite les autres thymorégulateurs, sont différents en ce qu'ils traitent à la fois la manie et la dépression et préviennent les épisodes futurs sans en causer par eux-mêmes. 

Dans les années suivant la publication de ce texte , des médicaments utilisés primitivement contre anti-épileptiques ont été prescrits pour le traitement des troubles bipolaires. Le divalproex sodium (Depakote) est devenu le deuxième médicament (après le lithium) aux USA a être approuvé pour le traitement des épisodes maniaques. De nouveaux anti-épileptiques (lamotrigine [Lamictal] and gabapentin [Neurontin]) suivent cette voie. Des rapports de recherche cliniquevoient l'émergence d'une nouvelle génération de médicaments pour les troubles bipolaires. Dans tous ces cas, la question demeure : sont-ils des thymorégulateurs ? 

La première définition vient des analyses de Goodwin et Jamison: deux chercheurs, Charles Bowden, M.D., (1998) et Gary Sachs, M.D., (1996) ont vu dans l'abscence de  "switch", de bascule affective entre la manie et la dépression, la propriété clef d'un thymorégulateur. Ainsi un thymo serait un agent qui traite un épisode du trouble bipolaire (la manie franche ou la dépression aïgue) sans entraîner une bascule de l'humeur dans la phase opposée..J'appelle cela une définition libérale du thymorégulateur.

Quelques chercheurs ont suggéré que l'olanzapine [Zyprexa], qui a été approuvé par la FDA pour lr traitement de la manie en 1998, doit être considéré comme un thymo car il remplit le critére de la définition libéral. Il traite la manie aigüe sans entraîner de depression dans des essais contre placebo pratiqués en double aveugle. Cependant, beaucoup de cliniciens, moi-même inclus, ont des doutes sur le fait que cette définition soit assez précise pour englober les propriétés cliniques des vrais thymorégulateurs. Joseph Calabrese, qui a conduit la recherche sur un nouveau médicament la  lamotrigine [lamictal], a proposé un critére alternatif : un thymo doit être défini comme un agent qui a un effet bimodal et a, à la fois, des propriétés d'antidépresseur et d'anti-manie (Calabrese and Rappaport, 1999). je trouve cette définition conservative plus intéressante, parce qu'elle exprime la réalité clinique que les thymo améliorent les symptômes  dans les deux côtés opposés du trouble bipolaire. Mais avec cette définition, seul le lithium serait qualifié, parce qu'il est le seul a avoir une efficacité prouvée à la fois pour la dépression aigë et pour la manie franche. 

Par exemple, le divalproex [depakote] et la carbamazepine (Tegretol) sont couramment employés seuls comme thymo, mais ils n'ont pas d'éfficacité prouvée contre la dépression aigue. Dans leur cas, il y a des données prouvant leur efficacité dans le cas de manie aigüe et des données significatives, mais moins controllées, pour leur efficacité en prévention (prophylaxie). Lamotrigine, au surplus, est efficace pour la dépression aigüe et pour la prévention des cycles rapides mais non pour la manie franche.

En conséquence, j'ai récemment proposé (Ghaemi, in press) un autre définition du thymorégulateur qui est similaire à la définition de Calabrese mais qui inclut explicitement la prévention des épisodes futurs (prophylaxie). Je définit un thymorégulateur comme un agent qui est efficace dans deux des trois domaines suivants  : manie franche, dépression aigüe et prévention de la manie et de la dépression. Ainsi, un médicament sera qualifié comme thymo si il posséde des effets antimaniaques et de prévention, ou des effets antidépresseurs et des effets de prévention. Naturellement un médicament efficace à la fois contre la manie et la dépression sera aussi un thymorégulateur.

Si nous approuvons cette définition, nous pouvons parler à nos patients et parler entre nous [les psychiatres] quels sont les agents nécessaires pour le traitements des patients atteints de troubles bipolaires. Clairement, le lithium est un thymorégulateur car il posséde une efficacité pouvée en double aveugle dans le traitement de la manie franche, de la dépression aigue et dans la prévention des épisodes. Carbamazepine [tegretol] and valproate[depakote] sont probablement des thymorégulateurs car leur efficacité est prouvée dans des essais en double-aveugle dans la manie franche et il y a un grand nombre de données de leur efficacité en monothérapie  (aussi en thérapie d'appoint) dans le traitement à long terme des troubles bipolaires. Les nouveaux médicaments comme l'olanzapine[zyprexa] et le risperidone (Risperdal), ne seraient pas qualifiés comme thymorégulateurs sur la base des données actuelles. Les données les concernant montrent une efficacité antimaniaque, mais au plus, seulement une efficacité additionelle en prophylaxie de manie ou dépression (quand ils sont ajoutés à un thymorégulateur  standard ), et très peu de données indiquant une efficacité antidépressive. Des recherches futures sont nécessaires pour demontrer leur efficacité en monothérapie dans la  prophylaxie du trouble bipolaire, au moins dans de large études ouvertes ou, de préférence, dans des études avec des protocoles controlés. Lamotrigine [lamictal]est qualifié comme thymorégulateur de par son efficacité pouvée en double aveugle dans la dépression aigue et dans le prévention des épisodes  dans le traitement à long terme des cycles rapides.. Gabapentin et topiramate (Topamax), cependant, ne sont pas qualifiés comme thymorégulateurs à cause de l'abscence d'efficacité en dehors de petites études de cas, dans quelque phase que ce soit..Tous ces autres agents peuvent être bénéfiques dans le traitement des troubles bipolaires, mais eulement en médication d'appoint, au moins pour le classique type I du trouble bipolaire.

Dr. Ghaemi is a research psychiatrist in the Psychopharmacology Program at Cambridge Hospital and an instructor in psychiatry at Harvard Medical School in Cambridge, Mass.

References

Bowden CL (1998), New concepts in mood stabilization: evidence for the effectiveness of valproate and lamotrigine. Neuropsychopharmacology 19(3):194-199.

Calabrese JR, Rapport DJ (1999), Mood stabilizers and the evolution of maintenance study designs in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 60(suppl 5):5-13; discussion pp14-15.

Ghaemi SN (in press), New treatments for bipolar disorder: the role of atypical neuroleptic agents. J Clin Psychiatry. Goodwin FK, Jamison KR (1990), Manic Depressive Illness. New York: Oxford University Press.

Sachs GS (1996), Bipolar mood disorder: practical strategies for acute and maintenance phase treatment. J Clin Psychopharmacol 16(2 suppl 1):32S-47S.


Controverse sur la notion de thymorégulateur

Il y a deux types d'attaques sur la notion de thymorégulateur, qui font qu'en 2007 on ne parle plus dans les conférences de consensus de thymorégulateur, mais de traitement de maintenance  :

1). Médicament régulateur.

La notion de médicament préventif a du mal à être avalée par les les malades et même les  médecins. L'efficacité préventive du lithium a suscité en 1966 le specticisme et l'ironie des sommités scientifiques de l'époque alors que son efficité curative de l'accès maniaque est passé comme une lettre à la poste. Il a fallu un essai en double aveugle, à une époque où ces essais étaient très rares, pour vaincre ce refus viscéral. Un médicament, dans la vision commune, est pris lorsqu'on est malade pour  nous faire revenir à l'état normal, celui de bien portant. En pratique cela se traduit par la disparition des symptômes caractéristiques de la maladie. Il est très difficile de faire admettre, par exemple, que les antibiotiques doivent être pris sur une durée supérieure à celle de la fiévre. Le sens commun,  reconnait que les médicaments sont (souvent) efficaces, mais qu'il faut abandonner les médicaments  quand on n'est plus malade, car ils ne peuvent alors être que nocifs.

  Une variante moderne de cette raison est de ne considérer que les phases de la maladie (phase dépressive et phase d'exaltation) et de ne mettre en oeuvre que les médicaments correctifs de la phase, à savoir les antidépresseurs et les neuroleptiques. Vue du côté médecin, c'est l'aspect  instantané du diagnostic nécessaire  qui amène un diagnostic et une réaction de facilité.Un médecin hospitalier ne verra que les malades en urgence et disposera arement d'un historique complet du malade. Vu du côté malade, la plupart sont très heureux en phase maniaque et, s'il n'y a pas trop de conséquences graves, désirent cet état. La seule phase qu'ils détestent c'est l'état dépressif. Un médicament qui régularise leur humeur et supprime aussi bien les phases maniaques que les phases dépressives sera vu comme .un médicament qui restreint leur possibilités et les arase mentalement.

Un troisième acteur dans cette piéce est l'industrie pharmaceutique. Il est extrêmement onéreux de faire des essais cliniques. Leur prix est proportionnel avec leur durée. Pour tester un thymorégulateur une durée de 3 à six mois est trop courte. Il faut au minimum une année. On concoit, que dans ces conditions, les pharmaciens ne testent pas systématiquement les propriétés thymorégulatrices des psychotropes. Un autre facteur est que les sels de lithium sont très bons marché, efficaces et non protégés par un brevet. La conséquence est qu'il n'y a pas d'interêt à promouvoir cette notion. Par contre, il y a un intérêt évident à soutenir la poursuite en "prévention des récidives" du traitement qui a fait ses preuves en aigu.  

2). Arguments épidémiologiques.

Références dans Medline de "mood stabilizer"

   La croissance du nombre de références dans la littérature médicale à amené David Healy (Healy D (2006) The Latest Mania: Selling Bipolar Disorder. PLoS Med 3(4): e185) a considérer que le trouble bipolaire était un effet de mode. Cela ne tient pas compte de la parution en 1990 de "manic-depressive illness", la bible de cette maladie et de l'extension du spectre de la maladie à des formes plus difficillement reconnaissables (BP-II). .   


Références. (disponibles sur le web-pdf, html - ou en document papier)


Ghaemi N, Sachs GS, Goodwin FK. What is to be done? Controversies in the diagnosis and treatment of manic-depressive illness.
World J Biol Psychiatry. 2000 Apr;1(2):65-74.
"BACKGROUND: In recent years, much progress has been made in the diagnosis and treatment of schizophrenia and depression. Bipolar disorder, however, remains frequently misunderstood, leading to inconsistent diagnosis and treatment. Why is the case? What is to be done about it? METHODS: We critically review studies in the nosology of bipolar disorder and the effects of antidepressant agents. RESULTS: Bipolar disorder is underdiagnosed and frequently misdiagnosed as unipolar major depressive disorder. Antidepressants are probably overused and mood stabilisers underused. Reasons for underdiagnosis include patients' impaired insight into mania, failure to involve family members in the diagnostic process, and inadequate understanding by clinicians of manic symptoms. We propose using a mnemonic to aid in diagnosis, obtaining family report, and utilising careful clinical interviewing techniques given the limitations of patients' self-report. We recommend aggressive use of mood stabilisers, and less emphasis on antidepressants. CONCLUSIONS: The state of diagnosis and treatment in bipolar disorder is suboptimal. More diagnostic attention to manic criteria is necessary and the current pattern of use of antidepressant use in bipolar disorder needs to change."


What Is a Mood Stabilizer?

by S. Nassir Ghaemi, M.D.   http://www.mhsource.com/bipolar/insight900.html

Recently I heard a colleague say, "Drug X was approved by the FDA as a mood stabilizer." I commented that the U.S. Food and Drug Administration does not approve anything as a mood stabilizer, which is a clinical term we psychiatrists, not the federal government, have invented. The FDA approves the treatment of phases of affective illness: mania, prophylaxis and depression. It remains for us clinicians to define what mood stabilizer means.

Through many such discussions, my belief in the usefulness of philosophy for psychiatry has been confirmed. Philosophers these days mostly engage in linguistic analysis: they argue about the meaning of terms and phrases. When we are forced to ask ourselves just what we mean when we say that such and such a medication is a mood stabilizer, we are doing something similar. So, for my first column, I propose a brief (philosophical) lesson in the meaning of the term mood stabilizer.

Given that, for about a century, great professors from Emil Kraepelin to Frederick Goodwin, M.D., have written about manic-depressive illness, I was surprised to find that the entire world's psychiatric literature on the subject of the meaning of the term mood stabilizer comprises a few papers written in the last four years. Having worked closely with Goodwin, I asked him about this. He commented that the whole thrust of his popular 1990 textbook, Manic Depressive Illness, written with Kay Jamison, Ph.D., pointed in the direction of defining a mood stabilizer as a drug with efficacy in multiple phases of bipolar illness.

Goodwin and Jamison expended a great deal of effort in distinguishing typical neuroleptic and standard antidepressant agents from lithium. Typical neuroleptic agents treated acute mania, but appeared to cause depression. Standard antidepressants treated acute depression, but likely caused mania. Neither class had proven effective in preventing mania or depression, and, in fact, antidepressants had been implicated in worsening the long-term course of bipolar disorder by causing more and more mood episodes over time. Lithium, and by implication any mood stabilizer, seemed to be different in that it treated and prevented depression and mania, without usually causing either.

In the years following publication of that text, anticonvulsants began to be increasingly prescribed in the treatment of bipolar disorder, and divalproex sodium (Depakote) became the second agent (after lithium) in the United States approved for the treatment of mania. Newer anticonvulsants (lamotrigine [Lamictal] and gabapentin [Neurontin]) soon followed. Reports began to emerge of the utility of the new generation of antipsychotic agents in bipolar disorder. In all these cases, the question arose: Are they mood stabilizers?

The first definition followed from Goodwin and Jamison's analysis: Two researchers, Charles Bowden, M.D., (1998) and Gary Sachs, M.D., (1996) focused on the absence of affective switch as a key feature of mood stabilizers. Thus, a mood stabilizer would be an agent that treats a phase of bipolar illnesses-either acute mania or acute depression-without causing affective switch to the other phase. I shall call this the liberal definition of a mood stabilizer.

Some researchers have suggested that atypical antipsychotic agents (olanzapine [Zyprexa] was approved by the FDA for the treatment of mania in 1998) should be considered mood stabilizers because they meet the liberal definition: They treat acute mania without causing depression in double-blind, placebo-controlled trials. Yet, many clinicians, myself included, have doubts about whether this definition goes far enough to capture the clinical feel of true mood stabilizers. Joseph Calabrese, M.D., who has led much of the research on the novel anticonvulstant lamotrigine, recently suggested an alternative criterion: Mood stabilizers should be defined as agents with a bimodal effect and have both antidepressant and antimanic properties (Calabrese and Rappaport, 1999). I find this more conservative definition more appealing, because it captures the clinical sense that mood stabilizers should improve symptoms on both sides of the mood swings of bipolar illness. But by this definition, only lithium would qualify, because it alone has clear controlled evidence of efficacy in both acute depression and acute mania.

For example, divalproex and carbamazepine (Tegretol) are commonly used alone as mood stabilizers, but they do not possess much controlled evidence of efficacy in acute depression. Rather, they have a great deal of data supporting their efficacy in acute mania and significant, though less controlled, data supporting efficacy in prophylaxis. Lamotrigine, in addition, possesses evidence of efficacy for acute depression and prophylaxis of rapid-cycling episodes but not acute mania.

Thus, I recently proposed (Ghaemi, in press) another definition of mood stabilizer that is similar to Calabrese's definition but explicitly includes the concept of prophylaxis. I define a mood stabilizer as an agent with efficacy in two of three areas: acute mania, acute depression, or prophylaxis of mania and depression. Thus, a drug would qualify as a mood stabilizer if it possessed acute antimanic effects and prophylactic efficacy, or acute antidepressant effects and benefit in prophylaxis of mania and depression. Of course, an agent that worked for acute mania and acute depression would also be a mood stabilizer.

If we can agree on a definition, we can talk with our patients and converse among ourselves about which agents are necessary treatments for individuals with bipolar disorder. Clearly, lithium is a mood stabilizer since it possesses double-blind evidence for efficacy in acute mania, acute depression and prophylaxis of mood episodes in bipolar disorder. Carbamazepine and valproate are probable mood stabilizers because they possess double-blind data for efficacy in acute mania and a large amount of naturalistic evidence supporting efficacy in monotherapy (as well adjunctive therapy) in the long-term treatment of bipolar disorder. Atypical antipsychotics, like olanzapine and risperidone (Risperdal), would not qualify as mood stabilizers on the basis of their current data. This is because the current evidence supports acute antimanic efficacy but, at most, only add-on benefits in prophylaxis of mania or depression (when added to standard mood stabilizers), and minimal data support acute antidepressant efficacy. Future research would need to demonstrate efficacy in monotherapy in the prophylaxis of bipolar disorder, either in large open studies (at least) or, preferably, in controlled studies. Lamotrigine would qualify as a mood stabilizer based on double-blind data of efficacy in acute bipolar depression and in the prevention of mood episodes in the long-term treatment of rapid-cycling bipolar disorder. Gabapentin and topiramate (Topamax), however, would not qualify as mood stabilizers due to the absence of evidence of efficacy beyond small-size naturalistic studies in any phases of bipolar illness. All these other agents might have benefits in the treatment of bipolar disorder, but only as adjunctive treatments, at least for classic type I bipolar disorder.

Dr. Ghaemi is a research psychiatrist in the Psychopharmacology Program at Cambridge Hospital and an instructor in psychiatry at Harvard Medical School in Cambridge, Mass.

References

Bowden CL (1998), New concepts in mood stabilization: evidence for the effectiveness of valproate and lamotrigine. Neuropsychopharmacology 19(3):194-199.

Calabrese JR, Rapport DJ (1999), Mood stabilizers and the evolution of maintenance study designs in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 60(suppl 5):5-13; discussion pp14-15.

Ghaemi SN (in press), New treatments for bipolar disorder: the role of atypical neuroleptic agents. J Clin Psychiatry. Goodwin FK, Jamison KR (1990), Manic Depressive Illness. New York: Oxford University Press.

Sachs GS (1996), Bipolar mood disorder: practical strategies for acute and maintenance phase treatment. J Clin Psychopharmacol 16(2 suppl 1):32S-47S.

P.E . Keck , S .L . McElroy / Journal of Affective Disorders 73 (2003) 163– 169

Lithium-inspired   (Lithium ++, Carbamazepine +)
Efficacy in acute mania .
Efficacy in acute depression
Efficacy in preventing manic and depressive episodes

Uniphasic (Lithium, divalproex, Olanzapine, Ziprazidone, Lamotrigine ++,  Carbamazepine, Risperidone, oxcarbazepine +)
Efficacy in at least one phase of the illness without exacerbating another phase

Comprehensive
Efficacy in acute affective symptoms
Efficacy in psychotic symptoms
 Efficacy in behavioral symptoms
Efficacy in cognitive symptoms
Efficacy in preventing manic, mixed and depressive episodes

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